当地时间 1 月 14 日，临床肿瘤研究领域全球顶尖期刊《柳叶刀-肿瘤学》（The Lancet Oncology）同日在线发表PD-L1 抑制剂舒格利单抗（sugemalimab）治疗非小细胞肺癌（NSCLC）的两项多中心、随机、双盲 3 期临床研究结果。
肺部与支气管解剖结构示意（123RF 图库医学图片）
其中，GEMSTONE-301 研究由广东省人民医院吴一龙教授牵头，在中国 50 家中心开展。研究表明，在同步或序贯放化疗后未发生疾病进展的、不可切除的 III 期非小细胞肺癌患者中，舒格利单抗作为巩固治疗可以显著延长无进展生存期（PFS）。值得关注的是，除入组同步放化疗患者外，这项研究还开拓性地入组了序贯放化疗患者，更符合真实世界临床实践，覆盖更多患者。序贯放化疗在 III 期 NSCLC 患者的临床治疗中被广泛应用，但 PD-1 抑制剂或 PD-L1 抑制剂对这部分患者预后的影响此前一直缺乏证据。
GEMSTONE-302 研究由上海市肺科医院肿瘤科主任周彩存教授领衔，在中国 35 家中心开展。研究表明，在未经一线治疗的 IV 期 NSCLC 患者中，在化疗基础上联用舒格利单抗可显著延长 PFS，无论 PD-L1 水平如何。论文指出，GEMSTONE-302 研究是「全球首个 PD-L1 抑制剂联合化疗作为一线治疗，同时为 IV 期鳞状和非鳞状NSCLC 患者带来 PFS 获益的随机双盲 3 期临床试验」。
GEMSTONE-301：III 期 NSCLC 同步或序贯放化疗后均可有效巩固治疗
约 30% 的 NSCLC 患者在确诊时为 IIIA-IIIC，大多数都不可切除。尽管近 10 年来同步放化疗都是 III 期不可切除 NSCLC 患者的标准疗法，但实际上其中相当大比例的患者因耐受性或医疗条件限制无法接受同步放化疗，因此序贯放化疗在临床实践中被广泛应用。
2018 年，PACIFIC 试验结果推动了新的治疗标准，度伐利尤单抗（durvalumab）被用于治疗同步放化疗后未发生疾病进展的、不可切除的 III 期 NSCLC 患者。但 PACIFIC 试验仅评估了接受同步放化疗的患者。此次来自GEMSTONE-301 的疗效和安全性数据不仅支持将舒格利单抗作为有效的巩固疗法用于 III 期 NSCLC 患者，而且同时适用于序贯或同步放化疗的患者。
GEMSTONE-301 研究论文标题与作者列表（The Lancet Oncology）
2018 年 8 月 30 日至 2020 年 12 月 30 日期间，GEMSTONE-301 研究在中国 50 家中心共入组了 381 例III 期 NSCLC 患者。患者按 2:1 随机分组接受舒格利单抗（1200mg，255 例）或安慰剂（126 例），每 3 周一次静脉输注给药，最长持续 24 个月。入组标准为 18 岁或以上、ECOG 体能状态评分为 0 或 1、既往接受同步或序贯放化疗后未发生疾病进展。
至数据截止日期（2021 年 3 月 8 日），舒格利单抗组患者的中位随访时间为 14.3 个月，安慰剂组为 13.7 个月。主要研究终点为意向治疗人群中基于盲态独立中心审阅评估的 PFS。盲态独立中心审阅结果显示，相较于安慰剂，舒格利单抗显著延长患者的 PFS（9.0 个月 vs 5.8 个月），疾病进展或死亡风险显著降低 36%（分层风险比 HR 0.64，p=0.0026）。
GEMSTONE-301 主要终点：盲态独立中心审阅的无进展生存期，舒格利单抗组中位 9.0 个月，安慰剂组 5.8 个月（The Lancet Oncology）
研究者评估的 PFS 结果与主要研究终点一致。亚组分析显示，无论同步放化疗（风险降低 34%）还是序贯放化疗（风险降低 41%），患者均显示出 PFS 的临床获益。
盲态独立中心审阅和研究者评估的两组客观缓解率（ORR）相似。在数据截止时，总生存期（OS）分析数据仍不成熟，初步分析结果提示舒格利单抗巩固治疗可将死亡风险降低 56%。
GEMSTONE-301 总生存期初步分析结果，数据尚不成熟（The Lancet Oncology）
对所有至少接受一剂研究药物的患者进行安全性评估。舒格利单抗的安全性良好，未发现新的安全性信号。舒格利单抗组的 255 例患者和安慰剂组的 126 例患者中，分别有 22 例（9%）和 7 例（6%）发生与研究药物相关的治疗期 3 级或 4 级不良事件，舒格利单抗组中最常见的为肺炎或免疫介导性肺炎（7 例，占 3%），安慰剂组中为 1 例。舒格利单抗组有 38 例（15%）患者、安慰剂组有 12 例（10%）患者报告了与研究药物相关的严重不良反应。舒格利单抗组 4 例（2%）患者发生了研究药物治疗相关的死亡（2 例感染性肺炎，1 例感染性肺炎合并免疫介导性肺炎，1 例急性肝衰竭），安慰剂组未报告药物治疗相关的死亡。
GEMSTONE-302：IV 期 NSCLC 一线治疗，联合化疗显著延长 PFS
PD-1 抑制剂联合化疗一线治疗转移性鳞状或非鳞状 NSCLC 患者的有效性已经得到证实。然而，暂无有力证据显示PD-L1 抑制剂联合化疗可使晚期 NSCLC 患者获益，值得进一步评估和验证。在 IMpower131 试验中，PD-L1 抑制剂阿替利珠单抗（atezolizumab）联合化疗一线治疗鳞状 NSCLC，达到了一个共同主要终点（PFS），但 OS 没有改善；在 IMpower132 试验中，阿替利珠单抗联合化疗一线治疗非鳞状 NSCLC 未提高 OS。POSEIDON 试验显示，度伐利尤单抗联合化疗相较于单独化疗显著延长 PFS，但同样未显著改善 OS。
GEMSTONE-302 研究数据支持了，无论 PD-L1 表达水平如何，PD-L1 抑制剂舒格利单抗联合化疗可安全有效地作为一线治疗，用于转移性鳞状（联合卡铂+紫杉醇）或非鳞状（联合卡铂+培美曲塞）NSCLC 患者。
GEMSTONE-302 研究论文标题与作者列表（The Lancet Oncology）
2018 年 12 月 13 日至 2020 年 5 月 15 日期间，GEMSTONE-302 研究在中国 35 家中心共入组 479 例患者，并按 2:1 随机分至舒格利单抗联合铂类化疗组（320 例）或安慰剂联合铂类化疗组（159 例）。入组标准为年龄 18-75 岁，具有组织学或细胞学确诊的 IV 期鳞状或非鳞状 NSCLC，且无已知的 EGFR 敏感性突变、ALK 融合、ROS1 融合或 RET 融合，既往未接受过针对转移性疾病的全身系统性治疗，ECOG 体能状态评分为 0 或 1。治疗方案为舒格利单抗 1200 mg 每 3 周一次联合铂类化疗，或安慰剂联合铂类化疗；治疗 4 个周期后，鳞状 NSCLC 患者接受舒格利单抗或安慰剂维持治疗，非鳞状 NSCLC 患者接受舒格利单抗或安慰剂联合培美曲塞维持治疗，直至疾病进展、不可耐受不良反应或至 35 个周期。
主要研究终点为意向治疗人群中由研究者评估的 PFS。在中位随访时间为 8.6 个月时的预设期中分析中，GEMSTONE-302 研究达到主要终点，舒格利单抗联合化疗相较于仅化疗显著延长 PFS（中位数 7.8 个月 vs 4.9 个月），疾病进展或死亡风险显著降低 50%（分层 HR 0.50）。在中位随访 17.8 个月时进行的最终分析结果表明，舒格利单抗联合化疗可持续改善 PFS（中位数 9.0 个月 vs 4.9 个月），疾病进展或死亡风险显著降低 52%（分层 HR 0.48）。
PFS 亚组分析显示，鳞癌（风险降低 66%）与非鳞癌（风险降低 41%）、PD-L1 表达≥1%（风险降低 54%）与PD-L1 表达<1%（风险降低 44%）的患者均显示出临床获益。
GEMSTONE-302 无进展生存期：A 为鳞状 NSCLC，B 为非鳞状 NSCLC（The Lancet Oncology）
舒格利单抗联合化疗在初步分析中显示出 OS 获益的趋势。舒格利单抗组的 OS 更长（22.8 个月 vs 17.7 个月），死亡风险降低 33%（分层 HR 0.67）。两组 12 个月生存率分别为 72.4% 和 62.0%，24 个月生存率分别为 47.1% 和 38.1%。目前，该研究正在继续并将正式评估 OS。
GEMSTONE-302 总生存期初步分析：舒格利单抗组 22.8 个月，安慰剂组 17.7 个月（The Lancet Oncology）
此外，舒格利单抗组的客观缓解率更高（63.4% vs 40.3%），缓解持续时间更长（9.8 个月 vs 4.4 个月）。在不同 NSCLC 亚型、不同肿瘤细胞 PD-L1 表达水平的亚组中，舒格利单抗组的缓解率和缓解持续时间都更有优势。
安全性分析在所有接受过至少一次研究治疗的患者中进行，结果显示舒格利单抗联合化疗的安全性良好，未发现新的安全性信号。最常见的与任一治疗药物相关的 3-4 级不良事件为中性粒细胞计数降低（舒格利单抗组 32.5% vs 安慰剂组 32.7%）、白细胞计数降低（14.1% vs 17.0%）、贫血（13.4% vs 11.3%）、血小板计数降低（10.3% vs 9.4%）和中性粒细胞减少症（3.8% vs 4.4%）。舒格利单抗组和安慰剂组分别有 22.8% 和 19.5% 发生与任一治疗药物相关的严重不良事件。舒格利单抗组中有 10 例（3.1%）报告了与任一治疗药物相关的死亡，安慰剂组有 2 例（1.3%）。
关于舒格利单抗
舒格利单抗（择捷美）由基石药业开发。目前，舒格利单抗针对 III 期 NSCLC 的新药上市申请正在接受中国国家药品监督管理局审评；基于 GEMSTONE-302 研究结果，舒格利单抗已在中国获批联合化疗用于转移性 NSCLC 的一线治疗。期待这款免疫药物的最新进展能够为更多肺癌患者带来创新治疗选择和生命的希望！
